維生素D是防治原發(fā)性骨質(zhì)疏松的基礎(chǔ)藥物,而其活性代謝產(chǎn)物才是在體內(nèi)發(fā)揮生物活性作用的主要物質(zhì)。在骨質(zhì)疏松癥治療領(lǐng)域中,應(yīng)用最廣泛的維生素D活性代謝物制劑包括骨化三醇[1,25(OH)2D3,羅蓋全]和阿法骨化醇即lα-(OH)D3,其他還有骨化二醇[25-(OH)D3]、雙氫速甾醇(DHT)也用于治療骨質(zhì)疏松癥。嚴(yán)格地說,阿法骨化醇不是體內(nèi)維生素D的活性代謝產(chǎn)物,而是一種前體藥物,在肝臟內(nèi)代謝為具有生物活性的1,25(OH)2D3。
骨化三醇是維生素D生物活性的最高形式
維生素D3又名膽骨化醇,是由皮膚內(nèi)的7-去氫膽固醇經(jīng)紫外線照射產(chǎn)生。麥角骨化醇或維生素D2是由紫外線照射植物固醇即麥角甾醇所得。在夏日陽(yáng)光下,皮膚被照射20~25分鐘合成的膽骨化醇與7-去氫膽固醇和其轉(zhuǎn)化物光化醇、速固醇達(dá)成平衡。骨化醇類通常以國(guó)際單位(IU)表示,1 μg膽骨化醇為40 IU,1 μg麥角骨化醇為38 IU,骨化醇為這兩種化學(xué)物的統(tǒng)稱。人體中50%以上的維生素D推測(cè)是由皮膚產(chǎn)生的。維生素D本身無(wú)生物活性,必須經(jīng)肝臟25-羥化酶作用轉(zhuǎn)變成25-羥化維生素D3,并進(jìn)一步在腎臟內(nèi)由1α羥化酶進(jìn)行1位羥化,而轉(zhuǎn)變?yōu)榫S生素D3的活性形式——1,25(OH)2D3,才具有最高的生物活性。許多組織都含有1α羥化酶,它將25-羥化維生素D3轉(zhuǎn)化成1,25(OH)2D3。皮膚基底細(xì)胞、毛囊濾泡細(xì)胞、淋巴結(jié)、胰、腎上腺髓質(zhì)、腦、結(jié)腸等,通過自分泌和旁分泌形式調(diào)節(jié)局部1,25(OH)2D3水平,但不影響血液濃度。
25(OH)2D3(25-羥化膽骨化醇)是活性維生素D在血液循環(huán)中的一種貯存和轉(zhuǎn)運(yùn)形式, 在血漿中的濃度(32/μg/L)為1,25(OH)2D3的1000倍(31 ng/L),基本無(wú)生物活性或很低的生物活性,不具有1,25(OH)2D3增加腸鈣吸收、動(dòng)員骨鈣的能力。治療維生素D依賴型佝僂病時(shí),只需使用生理劑量的1,25(OH)2D3,如使用25(OH)D3需大劑量才可起到治療作用。已知甲狀旁腺素(PTH) 可調(diào)節(jié)并增加腎1α羥化酶的活性,通過負(fù)反饋機(jī)制可維持1,25(OH)2D3在嚴(yán)格的生理范圍之內(nèi)。
大多數(shù)老年人血漿1,25(OH)2D3水平降低,尤其在65歲以上老年人中。有研究顯示,健康且積極活動(dòng)老年人的1,25(OH)2D3水平無(wú)明顯的增齡改變,而對(duì)于住院失去活動(dòng)能力又未補(bǔ)充維生素D的老年人,血漿1,25(OH)2D3水平則顯著降低。1,25(OH)2D3增齡性的下降與維生素D結(jié)合蛋白(DBP)、25(OH)D3(即維生素D營(yíng)養(yǎng)缺乏)和雌激素缺乏,腎1α羥化酶活性降低或1,25(OH)2D3的代謝清除有關(guān)。
活化的維生素D通過靶器官的維生素D受體(VDR)發(fā)揮作用,按與腸道VDR結(jié)合力比較,1,25(OH)2D3是25(OH)D3的500~1000倍。阿法骨化醇[1α(OH)D3不是維生素D在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物,系人工合成制劑,在體內(nèi)需轉(zhuǎn)化為1,25(OH)2D3才能發(fā)揮其生物活性作用,一次口服2 μg,4~12 h后血清1,25(OH)2D3約可升高達(dá)峰濃度,24h平均升高約8 ng/L。若以1,25(OH)2D3單劑口服,4~8h后血藥濃度達(dá)峰值,24 h回復(fù)到基線水平,如果1次口服0.5 μg,2~6 h后腸鈣吸收即可增加。
骨化三醇是骨代謝的重要激素
1,25(OH)2D3是固醇類激素的家族成員,已被確認(rèn)為腎臟分泌的一種激素或稱D-激素,具有構(gòu)成內(nèi)分泌系統(tǒng)激素的4個(gè)關(guān)鍵成分。維生素D的生物活性作用主要是通過1,25(OH)2D3與靶器官組織細(xì)胞核上的VDR相互作用而產(chǎn)生功效,同時(shí)也通過膜VDR的非基因途徑來(lái)發(fā)揮其快速的生物活性作用。
VDR主要存在于腸、甲狀旁腺和骨這些經(jīng)典靶器官細(xì)胞中,也廣泛存在于其他器官。因此,VDR的功能本質(zhì)上亦反映了1,25(OH)2D3的功能。細(xì)胞VDR水平受1,25(OH)2D3和其他類固醇激素包括雌激素、糖皮質(zhì)激素和PTH的影響。VDR的不同基因型可能與骨量的峰值有關(guān),VDR BB基因型可降低VDR的RNA水平,而低水平的VDR會(huì)降低鈣吸收的能力。VDR基因型和骨量、骨質(zhì)疏松有一定關(guān)系。
在不同靶組織上1,25(OH)2D3有不同的功能。腸道1,25(OH)2D3通過VDR核受體合成鈣結(jié)合蛋白(Calbindin)-9K和28K來(lái)增加主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和促進(jìn)鈣吸收;骨組織1,25(OH)2D3通過刺激骨細(xì)胞分化和堿性磷酸酶、骨鈣素、骨橋蛋白和膠原的合成(體外實(shí)驗(yàn)中膠原合成隨成骨細(xì)胞密度、時(shí)間、分化階段不同而有差異),抑制骨吸收細(xì)胞因子的產(chǎn)生,如白細(xì)胞介素(IL)-la、腫瘤壞死因子(TNF)α等。體外實(shí)驗(yàn)表明,1,25(OH)2D3增加轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)β水平,而TGF-β是刺激成骨細(xì)胞增殖和分化的重要因子,因此1,25(OH)2D3有促骨形成作用。在體外實(shí)驗(yàn)中,大劑量1,25(OH)2D3可促進(jìn)破骨細(xì)胞分化,而在體內(nèi)生理劑量時(shí)可通過增加鈣的吸收和抑制PTH的分泌而抑制骨吸收。甲狀旁腺1,25(OH)2D3直接作用于甲狀旁腺細(xì)胞,抑制PTH的分泌。
有研究顯示,維生素D受體基因(VDRG)多態(tài)性與骨礦密度(BMD) 相關(guān)。具有VDR BB型者常顯示BMD低,血清骨鈣素高;而bb型則表現(xiàn)為BMD高,血清骨鈣素低。另有研究則認(rèn)為VDRG與BMD無(wú)關(guān)。對(duì)日本,中國(guó)香港、臺(tái)灣、上海、北京等地人群的研究顯示,VDR基因型的表現(xiàn)頻率與白人婦女有顯著差異。VDRG與鈣吸收有關(guān),如bb型者的腸道鈣吸收率優(yōu)于BB型者。
VDRG與藥物療效有關(guān)。研究者對(duì)BbAATt、BbAaTt、bbAaTT和bbaaTT4種VDR基因型進(jìn)行比較,結(jié)果顯示,在服用阿法骨化醇1μg/d加鈣400 mg后,bbaa型和bbAa型者的BMD分別增加了2%和1.3%,BbAA和BbAa型者則下降了1.0%。若僅服阿法骨化醇0.5 μg/d,bbaa型者的BMD明顯增加,而BbAA型者則有所降低,表明不同基因型對(duì)活性維生素D的敏感性也不同。
骨化三醇對(duì)骨代謝的調(diào)節(jié)作用
種骨轉(zhuǎn)換的失衡,其中涉及成骨和破骨兩大細(xì)胞群,而1,25(OH)2D3在骨吸收和形成代謝過程中起著雙向調(diào)節(jié)作用。
(一)對(duì)骨形成的作用
1. 間接作用
活性維生素D可促進(jìn)腸鈣吸收,提高血鈣濃度,使鈣在骨中沉積,給骨礦化提供原料是其對(duì)骨形成的間接作用。
2. 直接作用
成骨細(xì)胞是活性維生素D作用的重要靶器官,1,25(OH)2D3不論在體內(nèi)和體外都具有調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞的分化和活性作用,且來(lái)源不同的成骨細(xì)胞也有不同反應(yīng)。體外培養(yǎng)顯示,1,25(OH)2D3可修飾成骨細(xì)胞的分化通路,對(duì)分化狀態(tài)不同期的成骨細(xì)胞具有選擇性作用。
在培養(yǎng)人成骨細(xì)胞時(shí),1,25(OH)2D3對(duì)相對(duì)處于成熟階段的細(xì)胞更具正性作用,并增加骨鈣素和堿性磷酸酶的表達(dá),但卻抑制骨涎蛋白的表達(dá),亦可促進(jìn)處于成熟后期成骨細(xì)胞I型膠原的表達(dá),對(duì)基質(zhì)細(xì)胞也具有促增殖作用。1,25(OH)2D3可激活多種信息途徑,上調(diào)或下調(diào)與成骨細(xì)胞增殖和分化相關(guān)的基因表達(dá),同時(shí)也可增加TGF-β的合成及胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)-1受體的數(shù)量,通過相應(yīng)基因的啟動(dòng)、轉(zhuǎn)錄而對(duì)堿性磷酸酶、骨鈣素、骨橋蛋白等起上調(diào)作用。對(duì)于I型膠原,1,25(OH)2D3則因細(xì)胞密度、使用時(shí)間和濃度的不同而起抑制和刺激合成的作用。1,25(OH)2D3可促進(jìn)相對(duì)不成熟成骨細(xì)胞的合成,但可抑制較成熟成骨細(xì)胞和骨涎蛋白的合成,并下調(diào)PTH、PTH相關(guān)肽(PTHrP)、降鈣素、IL-2、1α羥化酶。這些成骨細(xì)胞合成的基質(zhì)和蛋白不僅保證了骨組織膠原纖維的礦化,還可增加骨質(zhì)量所必需的成分。成骨細(xì)胞數(shù)量不足和功能缺陷在骨質(zhì)疏松癥中所起作用較過去設(shè)想的重要得多。1,25(OH)2D3是青春期骨加速生長(zhǎng)的一個(gè)重要刺激因子,也是骨量峰值形成的關(guān)鍵因子和佝僂病患兒生長(zhǎng)落后的原因。對(duì)于老年人,骨重建特別是成骨細(xì)胞活力的維持是骨質(zhì)量和骨機(jī)械穩(wěn)定性能的保障。
(二)對(duì)骨吸收(破骨)的作用
1. 間接作用
破骨細(xì)胞功能的激發(fā)主要來(lái)自對(duì)成骨細(xì)胞產(chǎn)生的某些破骨細(xì)胞活化因子作出的應(yīng)答,維生素D活性產(chǎn)物在刺激成骨細(xì)胞時(shí)還能促進(jìn)破骨細(xì)胞分化,使前成骨細(xì)胞發(fā)育成具有促進(jìn)骨吸收作用的成熟破骨細(xì)胞,體現(xiàn)了其促進(jìn)骨吸收的間接作用。目前已知1,25(OH)2D3作用于成骨細(xì)胞,促使產(chǎn)生破骨細(xì)胞分化因子即ODF,又稱核因子一κB活化受體(RANK)配體(RANKL)、腫瘤壞死因子相關(guān)活化誘導(dǎo)細(xì)胞因子(TRANC)和骨保護(hù)素配體(0PCL),從而促進(jìn)了破骨細(xì)胞的發(fā)育。
2. 直接作用
在成熟的破骨細(xì)胞上無(wú)1,25(OH)2D3受體,而其前體細(xì)胞上則有此受體。1,25(OH)2D3促進(jìn)前體破骨細(xì)胞向成熟破骨細(xì)胞分化,其后通過對(duì)成骨細(xì)胞的作用,在ODF作用下,募集起無(wú)骨吸收活性的破骨細(xì)胞,并使其發(fā)育為具有骨吸收活性的破骨細(xì)胞,從而增加破骨細(xì)胞數(shù)量,增加骨吸收。
(三)對(duì)腸鈣吸收的作用
從十二指腸到結(jié)腸的腸黏膜細(xì)胞中都有1,25(OH)2D3受體,其分布在十二指腸最密,至下腸道逐漸減少。在基礎(chǔ)狀態(tài),正常成人空腸部位的凈鈣吸收是回腸的3倍。若給予1,25(OH)2D31周后,空腸和回腸的鈣吸收率均顯著增加,而且回腸的鈣吸收率可達(dá)到空腸的水平。結(jié)腸在1,25(OH)2D3作用下鈣吸收率也會(huì)明顯增加,這對(duì)保證小腸切除后患者的鈣吸收具有重要意義。
鈣從小腸進(jìn)入細(xì)胞外液的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主要通過1,25(OH)2D3誘導(dǎo)的鈣結(jié)合蛋白來(lái)加以調(diào)節(jié)。腸鈣吸收的效率隨年齡增長(zhǎng)而降低,即年齡增加可降低食物鈣吸收的效率,這與1,25(OH)2D3水平相對(duì)低下、腸道細(xì)胞內(nèi)1,25維生素D受體缺乏及其他鈣主動(dòng)性吸收機(jī)制紊亂有關(guān)。與年齡增長(zhǎng)相關(guān)的鈣吸收障礙導(dǎo)致了繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥,并伴有骨丟失。重要的是,鈣吸收不良可被1α(OH)D3或骨化三醇糾正,而與特殊的內(nèi)在原因和患者年齡無(wú)關(guān)。
鈣結(jié)合蛋白有兩個(gè)主要類型,分別為分子量28 ku的Calbindin 28K(CaBP28k)和分子量為9 ku的Calbindin 9K(CaBP9K,ICaBP)。在哺乳動(dòng)物,CaBP 28K主要分布于腎、腦、胰,CaBP 9K主要分布在腸壁。在去卵巢大鼠因雌激素減弱造成的骨質(zhì)疏松模型中,其小腸黏膜中CaBP9K mRNA表達(dá)明顯下降,補(bǔ)充雌激素則可增加腸壁細(xì)胞對(duì)1,25(OH)2D3的反應(yīng)或直接提高CaBP9K的表達(dá),從而以直接或間接方式參與調(diào)節(jié)腸鈣吸收。臨床上絕經(jīng)后并有嚴(yán)重肝臟疾病的患者,加用雌激素替代治療可改善單用鈣劑及維生素D治療無(wú)效的低鈣血癥。
(四)通過細(xì)胞因子和其他途徑對(duì)骨代謝的調(diào)節(jié)作用
在老年性骨質(zhì)疏松癥(SOP)中常出現(xiàn)骨吸收增加但不伴骨形成增加。相反,升高的PTH可刺激IGF結(jié)合蛋白(IGFBP-4)分泌增加,后者對(duì)IGF-1和IGF-2有抑制作用。1,25(OH)2D3缺乏可減少TCF-β的分泌,這些因素抑制了成骨細(xì)胞的產(chǎn)生、分化和代謝。不論男性還是女性SOP患者,在股骨頸皮質(zhì)骨和骨小梁中,IGF-1和TGF-β均有增齡性減少,這與骨折危險(xiǎn)增加有關(guān)。
IGFBP-3和IGFBP-5可增加IGF-1和IGF-2促骨有絲分裂的強(qiáng)度,在老年人中其含量減少,而抑制IGF的IGFBP-4卻增多。老年人的成骨細(xì)胞對(duì)全身和局部的骨代謝因子反應(yīng)低下,這對(duì)SOP有特殊意義,這與IGFBP-4有關(guān)。與雌激素相同,IGF-1在腎臟是1α羥化酶系統(tǒng)激活活性維生素D代謝的重要輔助因子,IGF-1還控制VDR基因的表達(dá),換言之,IGF-1、IGF-2和1,25(OH)2D3激素缺乏使肌肉強(qiáng)度明顯減弱,易致跌倒,增加骨折危險(xiǎn)。1,25(OH)2D3還通過對(duì)PTH的調(diào)節(jié)發(fā)揮其對(duì)骨代謝的調(diào)節(jié)作用。
骨化三醇是防治骨質(zhì)疏松的一種基礎(chǔ)藥物
中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病學(xué)會(huì)公布的“原發(fā)性骨質(zhì)疏松診療指南”指出,維生素D是骨質(zhì)疏松癥預(yù)防和治療措施中骨健康的基本補(bǔ)充劑,指南中還提到老年人更適宜選用活性維生素D制劑。不論在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(PMOP)或SOP都存在1,25(OH)2D3代謝和生物活性的失常。
與通常服用的普通維生素D和鈣劑推薦劑量不同,活性維生素D可減少PMOP快速骨丟失,矯正腸鈣吸收,增加降鈣素分泌,使骨轉(zhuǎn)換的偶聯(lián)正�；�,抑制骨吸收細(xì)胞因子的釋放(尤其是TNF-α),增加CD8,矯正CD4/CD8在骨快速丟失時(shí)增加的比例。
SOP的發(fā)病機(jī)制中,除性激素(雌激素或雄激素)、生長(zhǎng)因子[生長(zhǎng)激素(GH)或IGF]缺乏外,腎和骨內(nèi)的lα羥化酶活性降低造成的1,25(OH)2D3合成減少也很重要,同時(shí)靶器官內(nèi)VDR數(shù)量減少或?qū)?SPAN lang=EN-US>1,25(OH)2D3的親和力減弱(胃腸道、甲狀旁腺)也是機(jī)制之一。臨床證據(jù)表明,SOP患者滴注PTH可提高1α羥化酶的活性。老年人腸鈣吸收降低,原因是老年人食量普遍減少及1,25(OH)2D3合成減少,此外腎臟隨年齡增加而萎縮,同時(shí)激活1α羥化酶的輔助因子如雌激素或雄激素、IGF及其IGF結(jié)合蛋白(ICFBP-4↑,IGFBP-3/5↓)減少。1,25(OH)2D3缺乏可使TGF-β分泌減少。SOP還與繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)有關(guān)。為了維持維生素D活性,器官需要更多PTH。70歲以上的SOP患者,PTH增高可致骨轉(zhuǎn)換加劇及骨吸收增加,尤其在股骨頸處的皮質(zhì)骨,從而導(dǎo)致皮質(zhì)骨內(nèi)穿孔和微骨折,因此骨折危險(xiǎn)增加。
骨化三醇促進(jìn)腸鈣吸收遠(yuǎn)較普通維生素D和25(OH)D3快。人體試驗(yàn)顯示,服用骨化三醇單劑0.5 μg后2~6 h,腸鈣吸收率快速增加,4~8 h達(dá)峰濃度,24 h返回基線,生物活性作用可持續(xù)7~8天。在英國(guó)、澳大利亞、意大利、日本、新西蘭等16個(gè)國(guó)家中,骨化三醇已被列為國(guó)家批準(zhǔn)防治骨質(zhì)疏松的藥物。
骨化三醇0.25 μg/d即可發(fā)揮其促腸鈣吸收作用,小于0.5 μg/d不會(huì)引發(fā)高鈣血癥,但0.5~1 μg/d 可導(dǎo)致高鈣血癥。骨化三醇0.5 μg/d的作用為抗骨吸收;而0.25 μg/d對(duì)空腹尿鈣排泄率的影響小,但隨劑量增加而影響增加;大劑量2 μg/d可增加尿羥脯氨酸排泄率,提示加速了骨吸收。
許多臨床研究顯示,骨化三醇對(duì)多數(shù)PMOP患者有良好的作用。如椎骨骨折患者服用小于0.5 μg/d的骨化三醇,6~8周后鈣平衡提高,骨活檢示骨吸收降低,治療12個(gè)月可降低椎骨骨折率。 Gallagher和Riggs應(yīng)用骨化三醇0.5 μg/d+鈣640 mg/d與安慰劑比較,結(jié)果顯示治療組絕經(jīng)后婦女椎骨骨折發(fā)生率明顯降低。Ott在早期研究中提出,骨化三醇無(wú)效可能與使用劑量太低(僅0.4 μg/d)有關(guān),改服>0.5 μg/d后,BMD增加,骨折危險(xiǎn)降低。Tilyard應(yīng)用骨化三醇0.5 μg/d,連續(xù)3年,與每日服用1 g鈣劑作比較。結(jié)果顯示,662例患者均有1個(gè)以上椎體發(fā)生骨折,但骨化三醇組第2年的新發(fā)椎骨骨折率下降了70%。 Borman等對(duì)長(zhǎng)期接受糖皮質(zhì)激素吸入劑伴骨質(zhì)疏松的哮喘患者應(yīng)用骨化三醇。結(jié)果顯示1 年后,鈣劑組(l000 mg/d)較骨化三醇組(0.25 μg,bid)患者的腰椎BMD顯著降低,而骨化三醇組未見降低。Holzherr等觀察PMOP患者的腸鈣吸收能力,單用激素替代(HRT)治療組腸鈣吸收明顯降低,而加服羅蓋全組(0.25 μg,bid)則明顯增加,建議接受激素補(bǔ)充治療(HRT)的PMOP患者都應(yīng)加用骨化三醇。
骨化三醇劑量不超過0.5 μg時(shí)可安全安全。Tilyard研究中納入的200名婦女服用骨化三醇0.5 μg/d 3個(gè)月,結(jié)果無(wú)l例受試者發(fā)生腎臟鈣沉積。因此臨床醫(yī)生要注意鈣攝入量,否則可致高鈣血癥或高鈣尿癥。1,25(OH)2D3攝入后15%以糖苷的形式從尿中排出,65%在降解后經(jīng)膽汁由糞便排出。
1,25(OH)2D3改善神經(jīng)-肌肉協(xié)調(diào)性,增強(qiáng)肌力,降低跌倒發(fā)生率
血清維生素D水平低和PTH水平高可導(dǎo)致肌肉代謝或功能障礙。在人體骨骼肌中存在大量VDR,肌肉軟弱是長(zhǎng)期缺乏維生素D的基本特征。維生素D缺乏一般可增加PTH水平,而高水平PTH可成為肌肉功能失調(diào)的獨(dú)立致病因子。
一項(xiàng)老年人缺乏或接近缺乏維生素D的隨機(jī)、對(duì)照研究表明,維生素D濃度可改善患者體力,尤其是虛弱的居家或跌倒的老年患者、維生素D缺乏的社區(qū)老年婦女、長(zhǎng)期住院或護(hù)理院的老年人,補(bǔ)充維生素D后在體力、反應(yīng)敏捷度、平衡、身體晃動(dòng)方面均可獲得改善,同時(shí)跌倒發(fā)生率降低。該研究同時(shí)還觀察到血清高水平PTH是增加跌倒的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。維生素D缺乏的老年人[25(OH)D3 <10 ng/ml]肌軟弱 (即肌力下降達(dá)40%,肌肉重量減少達(dá)3%)的發(fā)病率是血維生素D水平較高者[25(OH)D3>20 ng/ml]的2倍。對(duì)BMD正常、年齡在65~77歲的老年婦女為期3年的觀察表明,口服骨化三醇組跌倒發(fā)生率明顯低于安慰劑組、雌激素組和雌激素加羅蓋全組。在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究顯示,受試者分別口服25(OH)D3和1,25(OH)2D3后下肢肌力明顯增強(qiáng),且跌倒發(fā)生率明顯下降。在最近報(bào)道的包括5項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照臨床研究的薈萃分析表明,接受維生素D或活性維生素D治療的老年人的跌倒危險(xiǎn)降低20%。有關(guān)維生素D與肌肉功能的研究樣本數(shù)一般較小(65~400例)。2006年Faulkner對(duì)9526例社區(qū)老年婦女進(jìn)行研究,受試婦女的年齡為67~75歲,其中389例還接受了血清25(OH)D3、1,25(OH)2D3和PTH的檢測(cè)。連續(xù)4年的觀察結(jié)果顯示,這些婦女的跌倒發(fā)生率與血清1,25(OH)2D3水平有關(guān),處于 1,25(OH)2D3水平四分位上限者較處于四分位下限下者跌倒發(fā)生率降低30%,跌倒幾率與血清25(OH)D3、PTH無(wú)關(guān),提示應(yīng)用1,25(OH)2D3或其類似物治療可能較其他維生素D更有預(yù)防跌倒的潛力。
1,25(OH)2D3是發(fā)現(xiàn)新型活性維生素D的前體
自從發(fā)現(xiàn)了1,25(OH)2D3的激素作用后,許多科學(xué)家相繼進(jìn)行實(shí)驗(yàn)并合成出一些無(wú)升血鈣作用的維生素D類藥物,其中EBl089、MC903和E71是目前最成功的維生素D同類物。Deluca強(qiáng)調(diào),要謹(jǐn)慎評(píng)價(jià)在實(shí)驗(yàn)條件下合成藥物的作用,同時(shí)還指出闡明VDR及24-羥化酶的三維結(jié)構(gòu)可能有助于開發(fā)更安全、有效的維生素D同類物。
朱漢民 1961年畢業(yè)于上海第二醫(yī)學(xué)院醫(yī)療系本科,現(xiàn)任復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院骨質(zhì)疏松防治研究中心主任。朱教授長(zhǎng)期從事內(nèi)科臨床工作,1982年后專注于老年醫(yī)學(xué)研究,尤其是老年性骨質(zhì)疏松的臨床研究。1996年被聘為上海醫(yī)科大學(xué)內(nèi)科教授,老年醫(yī)學(xué)碩士導(dǎo)師,近20多年來(lái),對(duì)骨質(zhì)疏松診斷和防治進(jìn)行了深入研究,先后承擔(dān)國(guó)家“九五”攻關(guān)、衛(wèi)生部、市科委12項(xiàng)有關(guān)骨疏松的研究,開發(fā)了多種臨床應(yīng)用藥物,曾發(fā)表論文100余篇,主編、參編書籍20余部,另外還獲得了上海市科技進(jìn)步二、三等獎(jiǎng)多項(xiàng),中國(guó)老年學(xué)會(huì)十年優(yōu)秀成果獎(jiǎng)等。
